Le sindromi autoinfiammatorie rappresentano un gruppo di patologie caratterizzate da episodi ricorrenti di infiammazione, spesso senza una causa apparente. Queste condizioni sono il risultato di anomalie nel sistema immunitario innato, la prima linea di difesa del corpo contro le infezioni. Una delle mutazioni genetiche associate a queste sindromi riguarda il gene NOD2.
Il Gene NOD2
Il gene NOD2, noto anche come nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2, svolge un ruolo cruciale nella risposta immunitaria innata. Esso codifica per una proteina che riconosce specifici motivi molecolari associati ai patogeni, attivando così una risposta immunitaria per combattere l’infezione.
Mutazioni del NOD2 e Sindromi Autoinfiammatorie
Le mutazioni nel gene NOD2 sono state associate a diverse sindromi autoinfiammatorie, tra cui la malattia di Crohn, una forma di malattia infiammatoria intestinale. I pazienti con mutazioni NOD2 hanno una risposta immunitaria alterata, che può portare a infiammazione cronica, in particolare nell’intestino.
Un’altra condizione associata alle mutazioni del NOD2 è la sindrome di Blau, una forma rara di artrite giovanile. Anche la sindrome di Yao è associata alla mutazione di questo gene, si tratta di una malattia autosomica recessiva, che si manifesta con episodi ricorrenti di febbre, rash cutaneo, artralgia e uveite.
Sindrome di Blau
La sindrome di Blau (BS) è una malattia infiammatoria sistemica rara, caratterizzata da artrite granulomatosa a esordio precoce, uveite e rash cutaneo. La BS definisce attualmente sia la forma familiare che quella sporadica (classificata in precedenza come sarcoidosi a esordio precoce) della stessa malattia. È stato invece contestato l’uso del termine “artrite granulomatosa pediatrica”, in quanto non rappresenta la natura sistemica della malattia.
La prevalenza esatta non è nota. Secondo un registro danese, l’incidenza annuale è di 1/1.670.000/l’anno nei bambini con meno di 5 anni.
Il rash cutaneo (minuscoli puntini rossi/marroncini) rappresenta di solito il primo sintomo che insorge già ad un mese di vita, sul viso, per poi diffondersi al tronco. I pazienti possono presentare episodi intermittenti di lesioni cutanee, che si risolvono senza terapia. I segni articolari di solito esordiscono prima dei 10 anni, con rigonfiamenti non dolorosi, simili a cisti, sul dorso dei piedi e sui polsi. Segue a volte un’artrite simmetrica (con sinovite infiammatoria molliccia e tenosinovite), che interessa polsi, caviglie, ginocchia e gomiti. Man mano che la malattia progredisce può insorgere una camptodattilia da tenosinovite ipertrofica. I pazienti vanno incontro a grave disabilità, di solito dopo i 40-50 anni. L’iridociclite granulomatosa insidiosa e l’uveite posteriore possono evolvere in una panuveite distruttiva grave. Con il tempo, compaiono i caratteristici noduli iridei, le sinechie focali e la cataratta, aumenta la pressione intraoculare e si evidenziano i caratteristici precipitati cheratici nel limbo. Il coinvolgimento della parte posteriore dell’occhio si evidenzia con vitreite, coroidite multifocale, vasculopatia retinica ed edema del nervo ottico. Il 20-30% dei pazienti va incontro a una significativa perdita della vista. Altri segni clinici sono febbre, ipertensione polmonare, ipertensione sistemica maligna, vasculite granulomatosa dei grandi vasi e infiammazione del fegato, dei reni e dei polmoni.
È dovuta a una mutazione ereditaria o de novo del gene NOD2 (16q12), responsabile di alterazioni della risposta immunitaria innata, infiammazione e morte cellulare. Secondo alcuni studi di transfezione, le mutazioni di NOD2 provocano l’attivazione del fattore nucleare kappa B, un iper-regolatore della trascrizione delle citochine proinfiammatorie.
La diagnosi si basa sull’osservazione, sulla biopsia cutanea, sinoviale e congiuntivale, di un’infiammazione granulomatosa non caseificante con cellule epitelioidi e cellule giganti multinucleate e sui test genetici per le mutazioni del gene NOD2.
La diagnosi differenziale si pone con la poliartrite e l’artrite idiopatica giovanile (JIA), l’infiammazione granulomatosa con immunodeficienza primitiva, e la vasculite granulomatosa sistemica. Nei pazienti con infiammazione granulomatosa, devono essere escluse le infezioni croniche, in particolare da micobatteri e funghi.
Solo di rado si effettua la diagnosi genetica prenatale.
La forma familiare segrega come mutazione autosomica dominante. Si raccomanda perciò la consulenza genetica.
Non esistono dati basati sulle evidenze circa il trattamento ottimale. La terapia quotidiana con corticosteroidi a dosaggio basso-moderato è efficace nel controllo dell’uveite e della malattia articolare, ma gli effetti collaterali dell’uso prolungato possono diventare insostenibili. Il metotrexate alla dose di 10-15 mg/m2, una volta alla settimana, è efficace nel sopprimere l’attività della malattia e permette di ridurre la dose dei corticosteroidi. L’introduzione degli anticorpi monoclonali anti-TNF (infliximab e adalimumab) rappresenta un significativo progresso nella terapia della BS; tuttavia, gli effetti sull’uveite potrebbero essere meno efficaci.
È una malattia progressiva cronica, di gravità variabile, spesso imprevedibile. In presenza di sintomi sistemici, l’aspettativa di vita può essere ridotta. L’uveite ha una prognosi sfavorevole.
Revisore esperto
- Dr Carlos ROSE
- Pr Carine WOUTERS
Fonte: Orphanet
Sindrome di Yao
La sindrome di Yao, precedentemente denominata malattia autoinfiammatoria associata a NOD2, è un disturbo caratterizzato da episodi di febbre e infiammazione anormale che colpisce molte parti del corpo, in particolare la pelle, le articolazioni e il sistema gastrointestinale. L’infiammazione è una normale risposta del sistema immunitario a lesioni e invasori esterni (come batteri). Nelle persone affette dalla sindrome di Yao, una parte del sistema immunitario chiamata risposta immunitaria innata viene attivata in modo anormale, causando febbri e danni ai tessuti e agli organi legati all’infiammazione. Questa sindrome è classificata come una malattia autoinfiammatoria, distinta dalle malattie autoimmuni, poiché queste due categorie di malattie coinvolgono anomalie in diverse parti del sistema immunitario.
Sintomatologia
Gli episodi di febbre e infiammazione associati alla sindrome di Yao possono durare diversi giorni e verificarsi a distanza di settimane o mesi. Durante questi episodi, la maggior parte degli individui affetti sviluppa aree arrossate e infiammate sulla pelle chiamate placche o macchie eritematose. Questo arrossamento si verifica più comunemente su viso, petto e schiena, ma può anche colpire braccia e gambe. Gli episodi di dolore e infiammazione articolare simili all’artrite sono comuni, in particolare nelle gambe, così come il gonfiore delle caviglie e dei piedi. L’infiammazione colpisce anche il sistema gastrointestinale, causando attacchi di dolore addominale, gonfiore e crampi con diarrea in più della metà degli individui affetti. Occhi secchi e bocca secca (descritti come sintomi “tipo sicca”, che si riferiscono alla secchezza) sono segnalati in circa la metà delle persone con questa malattia. Altri potenziali segni e sintomi della sindrome di Yao includono ulcere orali, dolore toracico e ingrossamento di varie ghiandole.
Eziologia
La sindrome di Yao è associata a specifiche varianti del gene NOD2. Questo gene gioca un ruolo chiave nella risposta immunitaria innata, e le mutazioni in esso possono portare a una risposta infiammatoria anormale.
Trattamenti
Alcuni studi preliminari mostrano una buona risposta nei pazienti trattati con anti IL-1 (Kanakinumab).
Prognosi:
La sindrome di Yao viene solitamente diagnosticata in età adulta. È una malattia cronica e gli episodi possono ricorrere per molti anni.
Fonti: